Токсикокінетика вивчає шляхи надходження, розподілу, метаболічного перетворення та виведення ОР і отрут з організму.
Шляхи надходження ОР та отрут в органiзм залежать вiд їх агрегатного стану, фiзичних та хiмiчних властивостей.
Основним шляхом надходження отруйних речовин в органiзм людини є органи дихання, шкiра, шлунково-кишковий тракт, слизова оболонка очей, поверхнi ран і опіків.
Через органи дихання потрапляють в органiзм практично всi ОР та отрути, якi знаходяться в пароподібному та аерозольному станi. Основним мiсцем всмоктування ОР є альвеолярно-капiлярна поверхня легень (площа поверхнi альвеол становить 100-150 м2).
Через шкiру отрути потрапляють трьома шляхами: через епiдермiс, волосянi фолiкули i вивідні протоки сальних залоз. Через шкiру потрапляють жиророзчиннi стiйкi отруйнi речовини, тобто неелектролiти. Жиророзчиннi нестiйкi леткi ОР випаровуються швидко з шкiри i не проникають в органiзм (фосген, синільна кислота).
Термiчнi та хiмiчнi опiки, механiчнi пошкодження шкiри (саднини, подряпини, рани) сприяють проникненню токсичних речовин в органiзм. Проникаючи через шкiру, отрути можуть попасти у велике коло кровообiгу, обминаючи печiнку.
У шлунково-кишковий тракт отрути надходять з отруєними продуктами харчування та водою. Всмоктування ОР проходить в ротовiй порожнинi, шлунку i в більшій мiрi у тонкому кишечнику.
Слизовою оболонкою шлунково-кишкового тракту добре всмоктуються жиророзчиннi ОР.
Течією кровi iз шлунково-кишкового тракту токсичнi речовини доставляються в печiнку, яка виконує бар’єрну функцiю по вiдношенню до багатьох отруйних речовин.
З метою наукових дослiджень, поряд з традицiйними вище перерахованими шляхами надходження отрут в органiзм, використовується пiдшкiрний, внутрішньо м’язовий, внутрішньоперитоне-альний, внутрішньовенний шляхи введення.
Отрути, якi знаходяться в кровi, зв’язанi з білками плазми, переважно з альбумiном, чи еритроцитами (метали i металоїди), або розчиннi в плазмi (неелектролiти), перш ніж попасти в той чи iнший орган (тканину), проходять ряд внутрiшнiх клiтинних та мембранних бар’єрiв (гематоенцефальний, плацентарний).
Iснують три головних мiсця (сектора) розподiлу стороннiх речовин: позаклiтинна рiдина (біля 14 л), внутрішньоклітинна рiдина (28 л) та жирова тканина.
В залежності від розподiлу в тканинах i проникнення в клiтини, отрути розподiляються на двi основнi групи: неелект-ролiти та електролiти.
Неелектролiти розчиняються в жирах i лiпоїдах, добре проникають через ліпопротеїдні мембрани i для даної групи речовин бар’єрiв не iснує.
Але кiлькiсть речовини, яка надходить в тканину, знаходиться в пропорцiйнiй залежностi вiд інтенсивності її кровопоста-чання.
Так мозок, маючи велику кровоносну систему, насичується етиловим ефiром, спиртами швидше, ніж iншi тканини, якi мають велику кiлькiсть жиру, але з повiльним кровообiгом. У кiнцевому результатi неелектролiти накопичуються в лiпiдах.
Електролiти (водорозчиннi речовини) важче проникають че-рез плазматичнi мембрани клiтин. Якщо поверхня клiтини заряджена негативно, то вона не пропустить анiонiв, а при позитивному зарядi клiтини вона не пропускає катiонiв.
Водорозчиннi отрути здiбнi розповсюджуватися у водяному секторi органiзму, особливо в позаклiтиннiй рiдинi.
Важкорозчиннi сполуки (важкi метали), накопичуються у сполучнiй тканинi, паренхiматозних органах, кiстках і утворюють “депо” (свинцю та фтору - в кiстках, зубах; марганцю - у печiнцi, кiстках; ртутi - в нирках, товстому кишечнику).
Метаболiчнi перетворення займають особливе мiсце у детоксикацiї стороннiх токсичних речовин, оскiльки вони є основними пiдготовчими етапами для їх виведення з органiзму. Бiотрансформацiя йде по двох основних напрямах: метаболiчнi реакцiї розпаду (окислення, вiдновлення, гiдролiз), якi проходять із затратою енергiї, i реакцiї синтезу (сполучення з бiлками, амiнокислотами, глюкуроновою та сiрчаною кислотою), які проходять без витрат енергії.
Не пiдлягають перетворенням лише хiмiчно iнертнi речовини, такi як бензин, якi видiляються з органiзму в незмiненому станi.
У результатi цих реакцiй виникають нетоксичнi сполуки (водорозчиннi), якi краще нiж початкова речовина можуть виводи-тися з органiзму i застосовуватись в інших метаболiчних перетво-реннях з наступним виведенням з органiзму. Але деякi сполуки в результатi трансформації набувають бiльш високої токсичностi, це так званий “летальний синтез”.
Наприклад, метиловий спирт окислюється до більш токсич-них продуктів, як формальдегiд i мурашина кислота.
Метаболiзм стороннiх отрут проходить в шлунково-кишковому трактi, легенях, нирках, але головним чином у печiнцi, в мiкросомальній фракцiї її клiтин, яка має монооксигеназну фер-ментну систему за змiшаною функцiєю. Головна ферментна реакцiя детоксикацiї в печiнцi - окислення ксенобiотикiв на цитохромi Р-450 в мембранах ендоплазматичної сiтки гепатоцита з наступним виведенням окисленого ксенобiотика через екскреторнi органи.
В мiкросомальнiй фракцiї печiнки мiстяться i ферменти, які вiдновлюють чужерiднi сполуки (цитохром-с-редуктаза, цитохром-в-редуктаза).
Багато ферментних систем не мiкросомального походження мiстяться у розчиннiй фракцiї гомогенатiв печiнки, нирок та легенiв, каналізуючи реакцiї окислення, вiдновлення та гiдролiзу деяких токсичних речовин (альдегiдiв, кетонiв).
Особливу роль серед механiзмiв знешкодження отрут виконують реакцiї синтезу або кон’югацiї, в результатi яких утворюються нетоксичнi комплекси - кон’югати. Молекула стає бiльш поляр-ною i легко виводиться з органiзму. В цi реакцiї вступає глюкуронова кислота, цистеїн, глiцин, сiрчана кислота, метил, ацетил.
Стороннi речовини виводяться з органiзму через нирки, ки-шечник, легенi та шкiру. Через нирки видiляються в основному розчиненi у водi токсичнi речовини i їх метаболiти за допомогою фiльтрацiї i активного транспорту в ниркових канальцях.
Процес фiльтрацiї здiйснюється шляхом пасивної дифузiї.
Активний транспорт в ниркових канальцях здiйснюється у вiдношеннi сильних органiчних кислот та основ ендогенного похо-дження (сечова кислота, холiн, гiстамiн та ін.), а також чужорідні сполуки, схожi з ними за структурою.
Через шлунково-кишковий тракт видiляються погано розчинні або нерозчиннi у водi ОР, якi при пероральному надходженні не всмоктуються в кров, а також речовини, що видiляються з печiнки разом з жовчю та ті, що надійшли в кишечник через його стiнку (солi важких металiв).
Через легенi видiляються з повiтрям, яке видихається, бiльшiсть летких неелектролiтiв в основному в незмiненому станi (вуглеводнi, оксид вуглецю, синільна кислота).
При цьому, чим менший коефiцiєнт розчинностi у водi, тим швидше вони виділяються.
Через шкiру та потовi залози видiляється, головним чином, неелектролiти (етиловий спирт, ацетон, феноли, хлорованi вуглево-дні).
Якщо включено декiлька шляхiв видiлення чужорідної речо-вини з органiзму, то тотальний клiренс (L) складає їх суму, тобто L = L1 + L2 + L3… + Ln. Визначення отрут в різних біосубстратах (сечі, калі, крові) має велике значення для дiагностики отруєнь, а закономiрнiсть видiлення отрут з органiзму використовують для терапiї, тому що цей процес керований (збiльшенням обсягу дихання, застосування сечогiнних та послаблюючих засобiв).
У процесi виведення, отрути можуть також дiяти на органи видiлення, що потребує проведення вiдповiдних захисних заходiв.
Гостре отруєння в патогенетичному аспектi розглядається як хiмiчна травма, яка розвивається внаслiдок дiї на органiзм токсичної дози чужорідної речовини.
Бойовi ОР та iншi отрути безпосередньо своєю молекулою чи продуктами метаболiзму (кон’югатами), вступають в бiохiмiчнi реакцiї з біосубстратами (рецепторами) органiзму, викликаючи тим самим порушення нормального (природного) проходження бiохiмiчних процесiв, що лежать в основi їх бiохiмiчного механiзму дiї.
Біосубстрати, на які діють отрути, можуть бути бiлки, нервовi рецептори, елементи кровi, iншi речовини і мiкроструктури. При цьому бiльшість отрут володiють вибiрковою дiєю по вiдношенню до тих чи інших субстратiв (рецепторiв). Наприклад: синільна кислота та ціанiди — до тканинних оксидаз (цитохромок-сидази), фосфорорганiчнi речовини — до холiнестерази, оксид вуглецю - до гемоглобiну.
Токсичнi речовини вступають у взаємодiю з бiосубстратами органiзму (рецепторами) за допомогою активних угрупувань i радикалiв: нуклеофiльних радикалiв з негативно зарядженими iонами i позитивно зарядженими iонами. При цьому важливе значення мають мiцнiсть зв’язку отрути з “рецептором”.
Бiльш мiцними є ковалентнi зв’язки отрути з рецептором (миш’як, ртуть, сурма), легко руйнуючi, тобто оборотнi — iоннi, водневi, ван-дер-вальсові.
Токсикометрія вивчає кiлькiсну сторону токсичностi та небезпеки хiмічних речовин при рiзних шляхах їх дії на органiзм. Пiд токсичнiстю ОР та отрут розумiється здатнiсть їх впливати на живий органiзм.
Токсичнiсть ОР та отрут визначається токсодозою - кiлькiсною характеристикою токсичностi ОР, вiдповiдної певному ефекту ураження.
При шкiряно-резорбтивному i пероральному ураженнях та парентеральному введеннi токсичних речовин (в/в, в/м, п/к, в/чер.) токсична доза (Д) виражається в мг/кг маси тiла тварини або людини або мг/люд.
При iнгаляцiйних ураженнях токсодоза виражається Сt (де С - середня концентрацiя ОР в повiтрi, г/м3, t - час перебування лю-дини в зараженому повiтрi, хв.).
При дiї ОР на органiзм людини застосовують такі токсодози: — LD 50 або lCt 50 - середня смертельна токсодоза (доза, або концентрацiя), вона викликає летальний кiнець у 50% уражених (L - латинське letalis - смертельний);
- ID 50, або ICt 50 середня токсодоза, (доза, або концентрація), яка виводить iз ладу 50% уражених (I - вiд англ. incapacitating - небоєздатний);
- PD 50 або PCt 50 - середня порогова токсодоза (доза, або концентрацiя), яка викликає початковi симптоми уражень у 50% уражених (Р - англ. primary - початковий);
- LD 100 або LСt 100 - абсолютно смертельна токсодоза (доза, або концентрацiя), яка викликає 100% загибелi уражених;
- ГДК - гранично допустима концентрацiя - концентрацiя, яка при дiї на органiзм необмежено довгий час не викликає абияких вiдхилень, котрi не виявляються сучасними методами дослiджень.
У деяких випадках при випаданнi ОР на шкiру токсодоза може виражатися в мг/см2, i важкiсть ураження визначається щiльнiстю ураження (D), тобто ваговою кiлькiстю речовини (мг) на одиницю поверхнi (см2). Так, для iприту щiльнiсть ураження шкiри 0,01 мг/см2 викликає еритему, а 0,1 мг/см2 - пухирі.
Токсичнi дози ОР i отрут рiзнi, в залежностi вiд способу надходження в органiзм.
Iснує i видова чутливість до дiї ОР i отрут.
Слід відмітити, що в бойових умовах та інших ситуаціях на організм може діяти дві чи декілька отрут, це, так звана, комбінована дія.
При комбінованій дії токсичний ефект може посилюватися (синергизм), чи послаблятися (антагонізм).
Синергизм проявляється у сумації чи потенціюванні ток-сичного ефекту. Якщо ефект токсичної дії отрут складає суму ефектів кожної отрути, то такий вид синергизму називають адитивним. Якщо токсичний ефект більше суми дії кожної отрути, то цей вид синергизму називають потенційованим.
При організації лікувально-евакуаційних заходів під час ліквідації наслідків застосування противником ОР завжди необхідно враховувати медико-тактичну характеристику хімічних вогнищ ураження.
Вогнища хімічного ураження поділяються на стійкі та нестійкі, що залежить від типу ОР(демонструється До стійких вог-нищ відносяться такі, в яких уражаюча дія ОР зберігається протя-гом 1 години і більше: декілька діб, тижнів, місяців. Такі вогнища можуть утворюватись не тільки для безпосереднього ураження особового складу, але й для зараження техніки та будівель, що створює так званий “сковуючий ефект” та стримує протягом довгого часу бойові дії військ.
У хімічних вогнищах, які утворені стійкими ОР, особовий склад застосовує засоби захисту органів дихання і шкіри, прово-дить часткову і повну санітарну обробку, а всі заражені об’єкти (техніка, майно, тощо) підлягають дегазації.
До нестійких вогнищ можна віднести вогнища, уражаюча дія ОР в яких припиняється протягом однієї години. У більшості випадків використання нестійких ОР застосовується для ураження особового складу під час їх застосування.
У хімічних вогнищах, які утворені нестійкими ОР, особовий склад застосовує тільки засоби захисту органів дихання.
У залежності від часу виникнення основних симптомів отру-єння хімічні вогнища ураження поділяються на:
а) вогнища ураження швидкодіючими ОР (клініка отруєння виявляється протягом першої години після контакту з ОР);
б) вогнища ураження ОР сповільненої дії (клініка отруєння виникає пізніше однієї години з моменту контакту з ОР)
Таким чином, з урахуванням стійкості на місцевості та швидкості дії ОР на особовий склад виділяють чотири типи хімічних вогнищ БОР:
1. Стійке вогнище ураження (зараження) швидкодіючими ОР (зарин, зоман, V-гази, Сі-Ес - внаслідок інгаляційного проник-нення, зарин, зоман - через шкіру).
2. Нестійке вогнище ураження (зараження) швидкодіючими ОР (синільна кислота, хлорацетофенон - інгаляційно).
3. Стійке вогнище ураження (зараження) ОР сповільненої дії (VX, іприт, люїзит - через шкіру).
4. Нестійке вогнище ураження (зараження) ОР сповільненої дії (фосген, BZ, ДЛК - інгаляційно).
Для вогнищ ураження швидкодіючими ОР характерно: од-ночасне ураження великої кількості особового складу; можливість часткового виходу з ладу (ураження) медичного складу; виникнен-ня значної кількості важкоуражених, тривалість життя яких при ві-дсутності своєчасної, ефективної допомоги не перебільшить 1 го-дини з моменту виникнення клініки отруєння; відсутність резерву часу у медичної служби для суттєвої зміни раніш прийнятої організації робіт щодо ліквідації вогнища; необхідність надання ефектив-ної медичної допомоги протягом оптимальних термінів та евакуації важкоуражених з вогнищ переважно за один рейс.
Суттєвими відмінностями вогнищ ураження ОР сповільне-ної дії є: послідовна, протягом декількох годин, поява ознак отруєння уражених, (у зв`язку з чим необхідне активне виявлення ура-жених); триваліші терміни життя важкоуражених при відсутності своєчасної допомоги (внаслідок ураження іпритом, фосгеном - декілька годин, діб); наявність певного запасу часу (декілька годин) у медичної служби для організації ліквідації вогнища; евакуація ура-жених з вогнища здійснюється в декілька рейсів у міру їх виявлення.
Медична допомога ураженим ОР є невідкладною і відрізня-ється своєю специфікою.
Особливістю надання допомоги ураженим є послідовність виконання наступних заходів:
припинення подальшого надходження отрути в організм;
застосування специфічних протиотрут (антидотів);
відновлення і підтримання функцій життєво важливих сис-тем організму (дихання, кровообігу);
застосування засобів симптоматичної терапії.
Організація медичної допомоги ураженим ОР повинна забезпечити максимальне скорочення термінів транспортування із вогнища і часу перебування уражених в протигазах, проведення заходів часткової і повної санітарної обробки при зараженні стійкими ОР.
В основу організації медичної допомоги ураженим ОР покладена система етапного лікування з евакуацією за призначенням.
Проведення лікувально-евакуаційних заходів передбачає на-дання таких видів медичної допомоги: перша медична, долікарська (фельдшерська), перша лікарська, кваліфікована і спеціалізована.
Таким чином, при застосуванні хімічної зброї утворюються 4 типи вогнищ хімічного ураження, які визначають особливості застосування засобів захисту, послідовність утворення санітарних втрат та основні принципи на-дання медичної допомоги ураженим.
Ці антидоти використовуються у першу чергу. Cеред них можна виділити дві підгрупи.
1. Неспецифічні засоби фізико-хімічної дії - розчинники і сорбенти, використання цієї групи засобів засновано на фізичних принципах: розчинність, сорбція та наступне видалення.
2. Специфічні засоби хімічної дії, які вступають у хімічну реакцію з отрутою з утворенням нетоксичних продуктів. Механізм взаємодії - нейтралізація, окислення, відновлення, зв’язування. Це компоненти рецептури розчину ІПП, комплексоутворюючі речовини: унітіол, дикаптол, гіпосульфіт Na, амінополікарбонові, амінополіфосфорні кислоти (ЕДТА, ДТПА та ін.).
Ці засоби можна поділити на п‘ять підгруп:
1. Безпосередньо взаємодіючі з отрутою з утворенням нетоксичних продуктів. Прикладом можуть бути: кетони та альдегіди (глюкоза), унітіол.
2. Речовини (тіосульфат натрію), які підлягають ферментативним перетворенням в організмі (”знешкоджуючий синтез”) з наступною безпосередньою взаємодією метаболіту з ОР з утворенням нетоксичних продуктів.
3. Речовини (амілнітрит та антиціан), які сприяють утворенню в організмі з‘єднань, які мають підвищену спорідненість до отрут, та, тим самим, зв‘язуючи їх.
4. Активатори або інгібітори ферментів, метаболізуючих отрути (бензонал, спіроналактон, фенобарбітал, антиоксиданти: метіонін, цистеїн).
5. Речовини, які конкурентно взаємодіють з метаболізуючими отруту ферментами і, тим самим, запобігають “летальному синтезу” (етиловий спирт).